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肿瘤血管生成的靶向调控及其药物研究进展
浏览次数:2401   发布人:admin   发布时间:2010年05月27日  【字号

肿瘤血管生成的靶向调控及其药物研究进展

六安市中医院   王欣

    血管生成对肿瘤的发生、侵润、转移、复发和预后有着举足轻重的作用 ,抑制肿瘤血管生成已成为肿瘤治疗的一个新途径。所以,以新生血管生成为靶点,从抑制肿瘤的血管生成,切断肿瘤细胞的营养供应和转移途径等方面开展的抗肿瘤血管生成药物的研究和开发,是近年来肿瘤治疗的新手段,也是目前肿瘤界广泛关注和深入研究的热点。

1  肿瘤血管生成及其靶向调控机制

1.1  肿瘤的生长、转移与血管生成

原发肿瘤的生长和转移依赖于血管生成。肿瘤既可通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气,又可通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移细胞,并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成,导致肿瘤转移。

肿瘤生长过程分为血管前期和血管期两个阶段。血管前期指肿瘤发生的早期阶段,局部几乎无新生血管生成,此阶段的肿瘤生长范围不会超过1~2 mm ,通过弥散作用与周围组织进行气体和物质交换。如果没有新生血管长入,肿瘤组织将保持休眠状态或发生退化。当肿瘤组织生长范围超过2~3 mm 时就需要依赖肿瘤血管供氧、获取营养及排泄废物。进入血管期的肿瘤局部有大量新生血管生成,此期肿瘤呈指数性生长,并向周围组织浸润。新生血管网的形成还为肿瘤转移提供通道,原发肿瘤的大量肿瘤细胞可由此进入血液循环并向周围组织器官浸润转移 。众多报道显示,肿瘤内微血管密度(MVD)与肿瘤的恶性表型密切相关,肿瘤MVD与其恶性度、术后复发转移率等呈正相关,与生存率和生存时间呈负相关 。武变荣等研究表明,恶性肿瘤组织中的MVD值较高,而在正常组织和良性肿瘤组织中均较低 。

肿瘤转移是一个多步骤、多因素、多基因综合作用的复杂生物学过程。主要包括脱离、转运和生长三个主要环节,基本过程大致可分为以下几个阶段 :①原发瘤增殖、肿瘤新生血管生长;②肿瘤细胞表面再生黏附分子降低,细胞之间黏附性减小,使肿瘤细胞从原发部位脱落,粘连侵袭基底膜并在周围间质中浸润生长;③肿瘤细胞对周围组织、血管、淋巴管的压迫和浸润,与局部毛细血管或毛细淋巴管内皮细胞密切接触并穿透其管壁,或突入腔道;④肿瘤细胞在血管淋巴管内继续存活并被转运,同时启动血小板聚集,形成小瘤栓,到达原隔靶组织并滞留于靶器官的微小血管中;⑤肿瘤细胞与血管或淋巴管内皮细胞和基底膜粘连,穿透毛细血管或毛细淋巴管壁,并产生蛋白溶解酶,破坏组织结构;⑥肿瘤细胞生长、繁殖及转移灶的形成;⑦肿瘤间质内新血管形成及转移灶的快速生长。

由此可见,肿瘤转移是一具有内在联系的复杂的多阶段过程,是肿瘤细胞在生命活动调节的多个层面高度紊乱的结果,它涉及到肿瘤细胞的恶性增殖、细胞周期破坏及分化、凋亡异常、肿瘤细胞与上皮基底膜的黏附、基质蛋白的溶解、血管形成与肿瘤侵蚀、肿瘤细胞趋化运动性、转移组织脏器的选择等多种因素的相互作用,受肿瘤转移相关基因和蛋白等网络体系及多种细胞因子的调控,而在上述侵袭转移的多步骤过程中,无论肿瘤转移的起始或终末阶段,血管生成均发挥着重要作用。

1.2 肿瘤血管生成的基本机制

肿瘤的血管生成过程是指血管内皮细胞从现存的血管系统中分化、迁移而形成新的微血管的复杂生物学过程 ,涉及许多生物活性物质及各种细胞间的相互作用,可依次划分为三个主要步骤 :①肿瘤血管生成的启动:肿瘤细胞的快速增殖导致肿瘤局部的缺血缺氧,这可能是肿瘤血管生成的最重要的启动因子。缺血缺氧可直接刺激血管生成,并促进多种组织细胞产生多种促血管形成因子;②血管内皮细胞的增殖及向肿瘤实体组织的迁移:当血管内皮细胞下基膜降解并形成新的血管芽胚后,芽胚周围的血管内皮细胞在各种生长因子的作用下迅速增殖并穿过芽胚向肿瘤组织定向迁移;③新生血管的成热:新增殖的血管内皮细胞再进一步与血管外的基质细胞相互作用,形成相对完整的血管结构。

1.3 肿瘤血管生成靶向调控的原理

肿瘤血管生成的靶向调控是以一些在肿瘤细胞细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点,设计或探寻特异性药物作用于肿瘤细胞,抑制促进血管生成因子的作用,或增强负调节因子的作用,阻断或抑制血管生成的某些环节,进而达到抑制肿瘤的生长、转移或诱导其凋亡的目的。目前,在临床前实验及临床试验中,调控设计抗血管生成作用的靶点有 :①以促血管生成的相关因子为靶点;②以促血管生成因子的受体为靶点;③以细胞外基质为靶点;④以肿瘤血管内皮细胞为靶点;⑥以肿瘤内皮细胞表面所特有的蛋白或分子为靶点。通过设计研制相应的药品或制剂作用于以上某个或某些靶点,达到抑制或阻断肿瘤血管生成的目的,以实现抗肿瘤血管生成的靶向治疗。

2  肿瘤血管生成药物

2. 1  VFGF单克隆抗体

目前应用于临床的VFGF中单克隆抗体有贝伐单抗和兰尼单抗两种药 。贝伐单抗是2004年2月首个获美国FDA批准用于抑制血管生成的药物,由基因泰克公司研发。贝伐单抗与5-FU联合获准用于转移性结直肠癌的一线和二线治疗;与含铂类的两药化疗方案联合用于中晚期NSCLC的一线治疗 。2006年6月30日,美国FDA批准基因泰克公司研发的兰尼单抗用于新血管生成性老年性黄斑变性的治疗。兰尼单抗是一种重组人源性单克隆抗体,由1gG1 kappa同种型抗体片段组成,分子量48 KD。它是由大肠杆菌表达系统生成,因而没有糖基化,用于眼球内注射。贝伐单抗是一种重组人源化单克隆1gG1抗体,分子量149KD。它是由中国仓鼠卵巢细胞表达系统生成。因此可以被糖基化,用与静脉注射。抗体片段和全长抗体都能够结合并阻断VFGF-A的所有生物学活性,并且都来自同样的小鼠单克隆抗体。但是,兰尼单抗通过选择性突变而加以改造,提高了它结合和抑制生长因子活性的亲和力。兰尼单抗与贝伐单抗的Fab结构域相差了6个氨基酸,5个在重链上,其中4个都位于结合位点,另一个不同的氨基酸位于轻链 。贝伐单抗常见的不良反应包括:乏力,疼痛,腹痛,头痛,高血压,恶心呕吐,腹泻,食欲不振,胃炎,便秘,上呼吸道感染,憋气,蛋白尿,剥脱性皮炎,鼻出血等。兰尼单抗常见的不良反应有高血压、鼻咽炎、关节痛、头痛、支气管炎、咳嗽、贫血、恶心和上呼吸道感染等。

2. 2 小分子受体酪氨酸激酶抑制剂

    目前用于临床的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂主要有舒尼替尼和索拉非尼两种药 。舒尼替尼由辉瑞研发,2006年1月获美国FDA批准上市,用于治疗肾细胞肿瘤和胃肠道间质肿瘤。索拉非尼由拜耳公司研发,2005年12获美国FDA批准上市,用于治疗晚期肾癌的一线药物。舒尼替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂,作用靶分子包括VFGFR和PDGFR 。80%以上的透明肾细胞癌都存在抑癌VHL.基因的缺失、突变和甲基化。VHL基因编码的蛋白参与调节VFGF、PDGF和一群其他缺氧诱导蛋白的表达。VHL基因的失活会导致VFGF和PDGF的高表达及其受体VFGFR和PDGFR的持续激活,从而促进肿瘤的血管生成、肿瘤的生长和转移。因此VFGFR和PDGFR可以作为透明肾细胞肿瘤的有效靶点。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂,最初发现其有Raf激酶抑制剂的功能,具有抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成的作用。它也具有抑制VFGFR1,VFGFR2和VFGFR3,PDGFRB,Flt-3,cKit和RFT受体酪氨酸激酶的功能。索拉非尼在动物体内具有抗肿瘤活性。在鼠的肾腺癌模型和VHL肿瘤抑制基因敲除的模型中,索拉非尼主要是通过抑制血管生成而阻止肿瘤生长的。在VHL缺陷的异种移植模型中,索拉非尼也具有诱导肿瘤细胞凋亡和坏死的作用。VFGF和TGFa的表达升高和VHL抑癌基因的丢失在透明肾细胞癌的进展中具有重要意义。索拉非尼作用于VFGF和TGFa信号转导通路的下游。   

2007年1月11日,在新英格兰杂志分别发表了2篇有关舒尼替尼和索拉非尼的临床研究文章,研究显示两药都能够显著延长无进展生存期。舒尼替尼作为转移性肾细胞肿瘤的一线治疗显著优于a-干扰素 ;而索拉非尼作为二线药治疗透明肾细胞肿瘤明显优于安慰剂对照组 。然而两种药物都不能够显著延长患者的生存期。舒尼替尼的不良反应包括高血压、皮疹、腹泻、粘膜炎和乏力等。索拉非尼最常见的不良反应包括腹泻、皮疹、疲劳和手脚皮肤反应;高血压和心肌缺血是少见的严重不良反应。

2. 3 Endostar

恩度(Endostar)的通用名为重组人血管内皮抑制素注射液,采用大肠杆菌表达系统生产。恩度的三级结构包括2个二硫键,其二级结构主要由多个 片层和2个 螺旋构成。罗永章等在原始endostatin序列N端基础上添加了9个氨基酸,创造性解决了重组生产endostatin中蛋白质复性问题,使规模化生产成为可能。恩度的作用机制在于抑制肿瘤新生血管形成,阻断肿瘤细胞的营养供应 。2005年9月恩度被SFDA批准为国家一类新药。恩度主要用于非小细胞肺癌的治疗。恩度联合长春瑞滨和顺铂用于初治或复治的III/IV期非小细胞肺癌的治疗 。2006年恩度与化疗联合己被推荐为非小细胞肺癌临床实践指南中国版的复发和转移NSC1C的一线治疗方案。但是,就该产品的作用机制而言,它适用于一切需要血液供应才能生长的实体瘤。己获得的动物试验结果证明,本品对鼠肿瘤模型,人异种移植肿瘤有抑瘤作用。目前,正在开展多种实体瘤疗效的临床研究工作。作为NSC1C的一线用药,恩度可以联合以铂类为基础的所有非小细胞肺癌的化疗方案;作为二线用药,恩度可与多西他赛等多种适用于非小细胞肺癌治疗的药物联用。常见的药物不良反应主要是心脏反应,发生率为6.38%,主要表现为用药后第2~7天发生心肌缺血,均为轻到中度,不需要对症治疗即可缓解。因心脏反应停止治疗的患者仅占2.1‰。对有心脏不良反应的患者应使用心电监护,对有严重心脏病史且疾病未得到控制者应在医嘱指导下使用。

2. 4沙立度胺( thalidomide)

沙立度胺又名反应停,原是一种抗麻风反应药。在20世纪50年代晚期广泛用于镇静催眠,但因其严重的致畸作用而停用。1994年D.Amato等 认为反应停相关畸形是由于干扰血管生成,相似的机制可能阻止肿瘤血管生成。他们发现,口服反应停可以减少兔角膜血管生成。尽管反应停抗肿瘤血管生成作用机制尚不完全清楚,但大多数实验证实反应停可能是通过调节血管内皮细胞释放的多种生长因子如VEGF、bFGF以及血管生成调节蛋白等来抗血管生成,即抑制多种生长因子诱导的新生血管及血管内皮细胞的增殖。沙立度胺及其类似物通过抑制一些促血管生成因子的表达,如VEGF、IL-16等,抑制血管生成,达到血管靶向治疗的目的。后来的研究证实 ,反应停可降低微血管密度及血清血管内皮生长因子(VFGF),碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等浓度,从而抑制肿瘤血管生成。任亮等 观察反应停对小鼠S180及H22肿瘤生长的影响及反应停对实体型肿瘤组织中MVD的影响。结论得出反应停对实体型肿瘤生长有抑制作用,此作用与反应停抑制肿瘤组织中的微血管生成有关。徐华等 报道了反应停及反应停与环磷酰胺均有抗小鼠荷瘤H22肿瘤的作用。许荣等 发现了反应停可有效抑制大鼠角膜碱烧伤诱发CNV的生长,降低角膜新生血管VEGF的表达。有报道表明,在159例肝细胞癌患者参与的试验中,对早期小肝癌的效果明显,建议小剂量的长期治疗可能取得更好的疗效,目前正在进行复发或转移性头顶部癌的临床II期试验及联合细胞毒性药物或放射疗法治疗肺癌的III期试验。反应停常见不良反应:嗜睡,疲倦,便秘,致畸。少见不良反应:周围神经病,深静脉血栓,继发性停经,皮肤及粘膜损害,药物性肝炎,停经后顽固性失眠等。

3.结语

肿瘤血管生成己成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤治疗靶点。近年来,肿瘤新生血管生成抑制剂的研究己取得很大进展,是一类崭新的有望突破的抗肿瘤治疗药物,具有广阔的应用前景。虽然目前仍面临着许多问题和挑战,但我相信在不久的将来,抗肿瘤血管生成药物将成为人类对抗肿瘤的一件最有威力的武器,人们也有可能会寻找到更多有意义的治疗靶点,从而开发出更多新的、疗效更确切的肿瘤血管靶向治疗药物。 

 

[参考文献]:

[1]赵国旗,许奕,王蔷.鼻咽癌放射治疗前测定血管内皮生长因子的意义[J].中西医结合学报,2005,3(4):274-277.

[2]张则伟,赵彩芳.胰腺癌的抗血管生成治疗研究进展[J].浙江医学,2008,30(1):94-97.

[3]Bernard  Uzzan,Patrick Nicolas,Michel Cucherat,et al. Microvessel density as a prognostic factor in women with breast cancer. A systematic review of the  literature and meta-Analysis. [J] Cancer Research, 2004, 64(5):2941-2955.

[4]武变荣,李积德,郭振昌,等.VEGF和MVD在乳腺疾病血管生成中的意义[J]青海医学院学报,2008,29(1):11-14.

[5]王志学.艾康颗粒抑制肿瘤血管生成及抗转移作用的基础与临床研究[C].山东:山东中医药大学博士学位论文,2005:55-57.

[6]范柏林,刘增路.血管生成抑制剂研究进展[J].中国现代应用药学杂志,2009,

(1):22-25.

[7]Kristy Red-Horse and Napoleone Ferrara  Imaging tumor angiogenesis[J].Clin Invest,2006,116(4):2585-2587.

[8]Mame D,The impact of anti- angiogenic agents on cancer therapy[J].Cancer Res Clin Oncol ,2003, 129(8):607-20.

[9]Sridhar SS, Shepherd FA, Targeting angiogenesis a review of angiogenesis inhibitors in the treatment of lung cancer[J]. Lung Cancer,2003, 12(1):81-91.

[10]Eskers FA, Angiogenesis inhibitors in clinical development where are we now and where are we going [J],Br J Cancer, 2004,90(9):1-7.

[11]Ruoslahti E, Specialization of tumor vasculature[J]. Nat Rev Cancer,2002,13(2):83-90.

[12]李圣青.肿瘤抗血管生成治疗研究新进展[J].实用临床医药杂志,2008,12(6):9-14.

[13]Grothey A,Ellis L M. Targeting angiogenesis driven by vascular endothelial growth factors using antibody-based therapies[J].Cancer J,2008,14(3):170-172.

[14]Moreno S F, Paloma J B. Therapeutic anti-VEGF in aglated macular degeneration: Ranibizumab and Bevacizumal controversy[J].Br J Ophthalmol,2008,92(6):866.  

[15]Zosia Chustecka. Sunitinib and Sorafenib Confirm Efficacy in Renal Cell Carcinoma[J].N Eng1 J Med,2007,356(8):115-117.

[16]Motzer R J, Hutson T E, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med,2007,356(2):115-116.

[17]Escudier B, Eisen T, Stadler, et al. TARGET Studv Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med,2007, 356(2):125-127.

[18] Ling Y, Yang Y, Lu N, et al. Endostar, a novel recombinant human endostatin, exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF-induced tyrosinephosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells[J].Biochem  Biophys Res Commun, 2007, 361(1):79-81.

[19]Yang L,Wang J W,Sun Y, et al. Randomized phase II trial on escalated doses of Rh-endostatin(YH- 16)  for advanced non-small cell lung cancer[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2006, 28(2):138-140.

[20] D.Amato RJ, Loughman MS, Flynn E,et al. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis [J]. Proc Natl Acad Sci USA,1994, 91(8):4082-4085.

[21]Kerst JM,Bex A, Mallo H, et al. Prolonged low dose IL-2 and thalidomide in progressive metastatic renal cell carcinoma with concurrent radiothetapy to bone and/or soft tissue metastasis: a phase II study[J], Cancer Immunother,2005, 54( 9):926- 931 .

[22]Kjonniksen I,Winderen M,Bruland O,et al.Validity and usefulness of human tumor models established by intratibial cell inoculation in nude rats [J].Cancer Res,1994;54(7):1715-1717.

[23]任亮,王萍. 反应停对小鼠体内肿瘤及瘤内微血管密度的影响[J].医药论坛志,2007,28(4):55-56.

[24]徐华,任亮. 反应停及协同环磷酰胺对小鼠荷瘤H22的影响[J]. 中国误诊学杂志,2008,8(24):5804-5805.

[25]许荣,张明昌.反应停对大鼠碱烧伤诱导角膜新生血管的影响[J].国际眼科杂志,2008,8(6):1146-1149.

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