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抗肿瘤药神经毒性的中西医治疗
浏览次数:2372   发布人:zfl   发布时间:2010年05月27日  【字号

                  抗肿瘤药神经毒性的中西医治疗

                             安徽省立友谊医院 董雪

    在临床肿瘤治疗中使用抗肿瘤化疗药物引起的神经毒性是临床常见的药物剂量限制性不良反应,严重的神经毒性反应常常使病人面临减低化疗药物剂量甚至停药的困境,同时对病人的心理、生理和生活质量都可能产生损害。肿瘤化疗药物的神经毒性可损伤神经系统任何部位,中枢神经系统毒性多表现为中枢神经受损和小脑受损,有不同程度的脑膜刺激症状,脑白质病,记忆力下降和痴呆等症状。外周神经毒性包括末梢神经、脑神经和自主神经的损害。感受器毒性表现为视觉系统,听觉和平衡觉系统,嗅觉系统,味觉系统的毒性。

与神经毒性发生的有关因素

1. 一般来说,化疗引起的神经毒性与性别、年龄、肿瘤类型、合并症情况及烟酒嗜好等有关。老年人其肝肾功能的退化,以及其它疾病的情况下,化疗药物在其体内可产生较大的毒性[1]。FedeJongh研究了每周大剂量顺铂的神经毒性预后因素时提出,性别、肿瘤类型、曾用化疗、顺铂剂量、同用泰素、烟酒嗜好等与2级以上神经毒性有关,在多元分析中,曾用铂类药物和合用泰素是发生神经毒性的独立影响因素[2]。有学者提出泰素引起的神经毒性可能解释为“二次打击”(doublecrash),该理论解释了为何糖尿病病人对化疗引起的神经毒性敏感。因为泰素引起神经毒性的机制包括促使膜电位变化而使神经兴奋性增高,糖尿病病人原有膜电位的变化而易感。

2. 化疗的总剂量、间隔时间、给药途径对神经毒性的影响已得到明确证实。多数情况下有神经毒性的几种药物合用会导致神经毒性的增加。然而少数试验却得出相反的结果。Jamieson等发现单用奥沙利铂可使背根神经节的神经元细胞核仁减小,使感觉神经传导速度下降。而泰素可使背根神经节的神经元细胞的核仁增大,24小时后增至最大。大鼠试验发现在使用泰素24小时后使用奥沙利铂可不发生感觉神经纤维传导速率的下降。作者认为临床未观察到此现象是因为给药顺序或两药间隔时间与该试验不同所致[3]

3. 与放疗合用时,神经毒性的发生率大大增加。放疗可通过两种机制其作用:一是损伤少突胶质细胞使神经元产生脱髓鞘改变;二是使血管内皮细胞受损而致管壁增厚、凝固性坏死,导致局部缺血所致。放化疗合用产生的神经毒性难以区分,故研究较少。有作者提出三种假设:一是放疗与化疗的靶点相同,故而加重神经毒性;二是部分化疗药物是放射增敏剂,增加了放疗的神经系统并发症;三是放疗改变了药物的代谢动力学,或增加了药物通过血脑屏障的通透性而起作用。此外化疗引起的神经毒性还可能与肿瘤病人的代谢异常,电解质紊乱,合并骨髓抑制等情况有关。

   常见引起神经毒性的化疗药物

1. 5-氟尿嘧啶(5-FU)   主要神经毒性为小脑损害。其症状迅速发生,最常见的神经毒性为小脑功能紊乱,包括有辨距不良、共济失调、语言混乱、发音困难、眼球震颤、眩晕,有时出现复视,亦有精神错乱及大脑认知缺失,表现为头痛、精神错乱、定向障碍、昏睡和癫痫。周围神经病罕见。任何常规剂量的氟尿嘧啶均可引起神经毒性,神经毒性发生率在5%以上,该毒性与剂量和治疗时间长短有关[4]。减量或停药后,其毒性可逆转。5-FU的神经毒性机制尚不清楚,可能与它在CNS中转变为氟化柠檬酸盐,抑制三羧酸循环有关。二氢嘧啶脱氢酶缺乏者更易发生。合用α干扰素、DDP、甲酸四氢叶酸等可使其神经毒性增加。别嘌呤醇不能防止神经毒性的发生,而硫胺素可能具有预防神经毒性的作用。

2.  顺铂(DDP)    以耳毒性常见。表现为高音频率听力进行性减退,系耳蜗听神经细胞丧失所致。儿童损害较重。可因颅脑放疗而加剧。总剂量超过300~600mg/m2时,常引起周围神经病,发生率为45%~100%。顺铂60mg/ m2可引起耳鸣(10%)、高频听力下降(6%)、听力敏感图异常(25%);顺铂亦引起视神经炎、暂时性失明、周围神经感觉异常、腱反射消失等。大剂量使用时,可引起脑病,表现为精神错乱和癫痫。顺铂引起的神经毒性与重金属中毒引起的神经损害相似,可能与无机铂在神经的累积有关,并且是不可逆的;病理改变为大的有髓神经纤维脱失,轴索变性和髓鞘质崩解。合并长春新碱或鬼臼乙叉甙可使病情加重,这种神经病是可逆的,停药后数月神经症状可能恢复,细胞保护剂Amifostine对预防顺铂的神经毒性有一定的帮助[5]。 脑病的发生也可能与DDP引起的水电解质紊乱有关。

 

3. 草酸铂    主要为剂量限制性周围神经系统毒性,表现为两种类型:急性神经系统毒性和慢性神经系统毒性。急性神经系统毒性发生率为85%~90%[6],表现为冷刺激诱发或加剧的肢体末端或口周区感觉障碍或(和)感觉异常。喉头、口腔肌肉紧张,肢体痛性痉挛的发生率相对较低。临床症状常在用药几小时后发生,高峰期在用药后24~48小时,一般持续7天左右。急性神经毒性在草酸铂低累积量时即可发生,通常可以恢复,不需要中断治疗。但往往下一周期此类症状会重复出现。将草酸铂的静脉滴注时间由2小时延长至6小时可预防此类症状的重复出现[7]。慢性累积性神经毒性发生率为16%,但当累积剂量在780~850mg/ m2时,发生率接近30%,其临床特征主要表现为上下肢麻木,末梢感觉减退或感觉缺失等,严重时可影响肢体功能。停药后临床症状可缓慢缓解。

4. 长春碱类    抑制神经轴突的微管功能,产生神经毒性,尤其是长春新碱(VCR),神经毒性是它的限制性毒性[8]。其神经毒性表现为周围神经、颅神经、自主神经损害。周围神经损害最常见,最初的表现是腱反射减弱/消失和肢端感觉异常,分别从跟腱反射减弱及指尖感觉异常开始。甚至出现下肢无力、垂足、下肢轻瘫。部分患者用药时出现肌肉疼痛,数天后自行消退。颅神经损害亦可发生,通常累及动眼神经、外展神经或面神经。可有眼肌麻痹、面瘫。30%以上病例还可发生自主神经损害,表现为便秘、排尿困难,甚至发展为麻痹性肠梗阻、尿潴留,阳萎或体位性低血压。个体对VCR敏感性很不相同。药物毒性与剂量有关。神经毒性是可逆的,但目前暂无有效的治疗方法,停药后数周或数月,神经症状逐渐改善。

5. 紫杉醇类   影响神经微管引起神经病变。它引起的周围神经病变与顺铂、长春碱类引起的相似,表现为手、脚、口周感觉异常或烧灼样痛、振动感觉消失、腱反射消失、直立性低血压。神经病变可在首剂后数天或数疗程后发生,停药一段时间后症状可恢复。周围神经病变是剂量依赖性的,紫杉醇>175mg/ m2,神经毒性的发生率高。累积剂量亦增加神经毒性的发生,Docetaxel累积量400mg/ m2可产生严重神经症状。希腊Argyriou等报告,癌症患者在经过顺铂、紫杉醇或两药联合方案治疗6个疗程后被随机分为两组,随后进行神经学检查和电生理学研究。临床试验证实补充维生素E后对化疗引发的外周神经损伤具有神经保护效应,认为维生素E可用于预防化疗引起的神经损伤。

 

化疗引起的神经毒性的治疗

1.   西医治疗 

临床常用的一些抗氧化剂或细胞保护剂已经过临床的验证。如阿米斯丁(氨磷汀)、还原型谷胱甘肽、维生素E、锂盐等。

最近报道乙琥胺(抗癫痫药物)可减轻泰素及长春新碱引起的外周神经毒性,且作用呈剂量依赖性,不产生依赖和积累。作者分析乙琥胺为T型钙离子通道的相对选择性的抑制剂,故它的作用机制可能与钙通道的阻断作用有关[9]。异羟肟酸衍生物(BGP-15)可保护小鼠由泰素和顺铂引起的神经毒性[10],甚至还能保护顺铂引起的肾毒性。

生物制剂包括白血病抑制因子(LIF),它是有180个氨基酸的短肽,在泰素诱导的神经毒动物模型中有神经保护作用,可减少泰素相关的神经轴突萎缩。并且不影响其抗肿瘤活性,目前正在进行Ⅱ期临床试验[11]

神经生长因子(NGF)家族包括脑源性神经生长因子,神经营养因子3和4(NF 3,NF 4)。体外和鼠体内试验都证明NGF可保护由长春新碱或泰素引起的神经损害[12],临床试验显示重组人NGF可有效治疗糖尿病和HIV引起的神经病变,且毒性为非剂量限制性的。然而大范围随机Ⅲ期临床试验却并不如Ⅱ期试验那么有效。

2 . 中医中药治疗

安徽省立医院中医科运用加味黄芪桂枝五物汤预防草酸铂神经毒性,收治病人20例,共化疗43次,神经毒性发生率为20.9%[13] ,与国外报道发生率85%有显著差异。弓晓霞[14]应用草酸铂前1天让患者服用补阳还五汤,共用10d,结果神经毒性发生率13.6℅,与对照组差别明显,且随奥沙利铂累积剂量增加,神经毒性症状明显减少。川芎嗪是从中药川芎的根茎中提取的活性成分,具活血化淤作用。研究发现[15]  在静滴草酸铂前静滴川芎嗪,化疗后出现神经毒性反应为28%,且都为1级,未发现病人因神经毒性反应停药,与文献报告草酸铂治疗后出现不同程度的神经毒性反应相比差异显著。

郭军等人[16]应用针刺治疗紫杉醇化疗引起的神经毒性反应,收治患者36例,治疗5-15d后,抗癌药物不良事件均有不同程度改善,治愈率为89℅,有效率100℅。李燕等[17]用鸡血藤汤治疗长春新碱所致的神经毒性21例,用药1-2个疗程,治愈17例,显效3例,无效1例。

抗肿瘤化疗药物引起的神经毒性广泛存在于临床治疗中,是许多抗肿瘤化疗药物的剂量限制性毒性反应并严重影响病人的治疗效果和生活质量。其发生与性别、年龄、肿瘤类型、合并症及用药情况有关。主要发生在铂类、长春碱类和紫杉醇类药物中。对于其治疗目前尚无有足够说服力的药物。

 

  参考文献:

[1] Repetto L, Greater risks of chemotherapy toxicity in elderly patients with cancer .J Support Oncol, 2003, 1(Suppl 2):18-24

[2] De Jongh FE, van Veen RN, Veltman SJ, etal. Weekly high dose cisplatin is a feasible treatment option: analysis on prognositic factors for toxicity in 400 patients. Br J Cancer, 2003,88:199-206

 [3] Jamieson SM, Liu J, Hsu T, etal. Paxlitaxel induces nucleolar enlargement in dorsal root ganglion neurons in vivo reducing oxaliplatin toxicity. Br J Cancer, 2003,88:1942-1947

[4] Kim YA,Chung HC, Choi HJ, et al.Intermediatedose 5-fluorouracil-induced encephalopathy[J].Jpn J Clin Oncol,2006 Jan,36(1):55-59

[5] Santini V, Giles FJ.The potential of amifostine:from cytoprotectant to therapeutic agent[J].Haematologica,1999 Nov, 84(11):1035-1042

[6]  Misser JL. Oxalipatin in practice. The British Journal of Cancer, 1998,77(Suppl 4): 5

[7] Misser JL , Brieaza S, Taamma A. Pharmacokiactics, uriazry and facal cacretion of oxaliplatin in cancer pacients.[J], Am Ass Cancer Res Meeting abstract, 1996,5(37):1252

[8] Conroy T. Activity of vinorelbine in gas-trointestinal cancers[J]. Crit Rev OncolHematol, 2002 May, 42(2):173-178

[9]  Flatters SJ, Bennett GL. Ethosuximide revers paclitaxel andvincristine induced painful peripheralneuropathy. Pain, 2004,109(1-2):159-161

[10] Dos G, Moricz K, Jaszlitsl, et al. BGP-15 a hydroximic acid derivative,protects against cispatin or taxol-induced peripheral neuropathy in rats. Toxicol App; Phamacol, 2003,190:9-16

[11] Amirav I, Newhouse MT. Aerosol therapy withvalved holding chambers in young children:importance of the facemask seal[J].Pediat-rics 2001,108:389-394

[12] Santini V, Giles FJ.The potential of amifostine:from cytoprotectant to therapeutic agent[J].Haematologica,1999 Nov, 84(11):1035-42

[13]董雪,张梅. 加味黄芪桂枝五物汤防治草酸铂所致神经毒性观察[J]. 中医药临床杂志,2006,18(6):563-564

[14]弓晓霞. 补阳还五汤预防奥沙利铂外周神经毒性的临床观察[J]. 河南中医,2005,25(11):68

[15]刘展华,吴玉生,谭开基. 川芎嗪预防奥沙利铂致神经毒性反应14例[J]. 实用中医药杂志,2003,11(19):575

[16] 郭军,孟华等.针刺治疗对紫杉醇所致神经毒性反应的控制作用[J]. 中国临床康复杂志,2005.,9(41):10

[17] 李燕,王秀芹等. 鸡血藤汤治疗长春新碱致神经毒性21例[J]. 新中医,2002,34(11):52


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