加味半夏泻心汤预防伊立替康所致延迟性腹泻的临床研究
张梅，李平
安徽省立医院 合肥 230001
摘要：目的：研究加味半夏泻心汤预防化疗药伊立替康（CPT-11）的延迟性腹泻等不良反应的疗效。方法：应用中药加味半夏泻心汤辅助CPT-11联合化疗方案，治疗25例肿瘤患者，观察病人延迟性腹泻以及恶心呕吐、血液毒性的发生率及其程度。结果：加味半夏泻心汤能预防CPT-11延迟性腹泻，改善恶心呕吐症状、减轻血液毒性的发生。结论：加味半夏泻心汤能预防CPT-11延迟性腹泻的发生，提高治疗的顺应性。
关键词：加味半夏泻心汤 伊立替康 延迟性腹泻
Abstract: Objective: To explore the role of Jia wei Banxia Xie xin Tang in the prevention of tardive diarrhea toxicity of Irinotecan (CPT-11). Methods:25 cancer patients were treated with CPT-11,Systems such as tardive diarrhea、vomiting and hematotoxicity were observed.Results: Jia wei Banxia Xie xin Tang can prevent tardive diarrhea side-effect due to CPT-11 chemotherapy, ruduce vomiting and hematotoxicity. Conclusions: Jia wei Banxia Xie xin Tang can prevent tardive diarrhea toxicity due to Irinotecan,increase compliance of treatment.
Key word: Jia wei Banxia Xie xin Tang Irinotecan Tardive Diarrhea
伊立替康（irinotecan CPT-11）为半合成的水溶性喜树碱的衍生物，是DNA拓扑异构酶I的抑制剂，为大肠癌复发和恶化的一线治疗。此外，对小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、淋巴瘤等也有一定疗效。然而，临床研究表明，20％－40%的患者接受本品治疗可出现3－4度腹泻，并导致化疗方案提前中止[1]。本品肠毒性诱发的腹泻有两个高发期，早期腹泻即急性胆碱酯酶综合症，发生在输液后的24小时，与本品母体药物抑制胆碱酯酶活性引起的胆碱能神经兴奋有关，常为一过性的，偶尔较严重，给予阿托品可以预防或进行对症治疗；后期腹泻即延迟性腹泻（一般定义为24h后发生的腹泻）常可导致患者致死性脱水和电解质紊乱 。如何有效防治CPT-11的延迟性腹泻，从2006年2月-2008年5月,我们采用加味半夏泻心汤，以预防CPT-11延迟性腹泻为主要目的，进行临床观察，现报告如下。
1、 资料和方法
1.1 病历资料
25例病人均为本院患者，男性17例，女性8例，年龄最小30岁，最大85岁，平均年龄54.16岁。经病理组织学和（或）细胞学明确诊断，其中大肠癌8例，肺癌7例，胃癌6例，卵巢癌2例，转移性大网膜癌1例，肠系膜转移性癌1例。分期IV期有20人，其中18例患者经2个疗程及其以上的化疗。共应用CPT-11治疗75次。
1.2 治疗方法
本观察采用前瞻性非随机非对照研究，具体用药为加味半夏泻心汤，该方由省立医院中药制剂室制成汤药制剂，每一剂药煎为200ml，分为2份，口服，每日一剂。
加减基本方为：制半夏12g 干姜10g 黄芩10g 党参10g 陈皮10g 白豆蔻10g 川朴10g 甘草5g
所有患者按病种和病理类型制定化疗方案。CPT-11 200mg(1例160mg)加入0.9%生理盐水250ml中静脉滴注，时间不少于90min。所有患者于治疗前1天开始服用加味半夏泻心汤，每日一剂，早晚分服，连用5天。
1.3 观察指标
①延迟性腹泻；②恶心呕吐；③血液毒性反应（着重观察WBC减少程度）。
1.4 评价标准
腹泻判定采用Japam Climical oncology Group（JCOG）腹泻判断标准观察。恶心呕吐及血液毒性按WHO标准进行分级。表-1, 表-2
表-1 Japan Climical oncology Group（JCOG）腹泻判断标准
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0 1 2 3 4 |
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腹泻 无 1日排便 1日排便4-6次， 1日排便7-9次， 1日10次以上， 程度 2-3次/日 夜间腹泻伴有腹痛。 腹痛加重 有血性腹泻 |
表-2 化疗药物毒性反应级标准
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0 1 2 3 4 |
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白细胞 ≥ 4.0 3.0-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 ＜1.0 （×109/L） 恶心呕吐 无 恶心 短暂呕吐 呕吐需要治疗 难控制的呕吐 |
2、 结果
2.1 延迟性腹泻的发生率
在总共观察75次治疗次数中，11次出现I度延迟性腹泻，占14.67%；2次出现II度延迟性腹泻，占2.67%；无II度以上延迟性腹泻发生，见表3。在运用CPT-11+亚叶酸钙（CF）+ 5-氟尿嘧啶（5-FU）方案时，延迟性腹泻发生率最高，见表4，CPT-11累积剂量增加时，延迟性腹泻发生率未随之增高，见表5。
2.2 恶心呕吐
25例患者在化疗当日常规使用恩丹西酮止吐，在75次治疗过程中,有6次发生恶心呕吐，其中I度5次，II度1次，无III度及IV度恶心呕吐，见表6
2.3 血液毒性
在总共观察75次治疗次数中，12次出现I度白细胞（WBC）减少，5次出现II度WBC减少，2次出现III度WBC减少，1次出现IV度WBC减少。WBC减少发生率为26.67%，II度以上WBC减少发生率为10.67%。见表7。
表-3 延迟性腹泻发生率（次）
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腹泻程度 疗前 疗后 |
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0 75 62 I 0 11 II 0 2 III 0 0 IV 0 0 |
表-4 化疗方案与延迟性腹泻发生的关系
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化疗方案 治疗次数（次） 腹泻发生次数（次） |
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CPT-11+亚叶酸钙+氟尿嘧啶 34 9 CPT-11+顺铂 21 3 CPT-11+希罗达 10 0 CPT-11单药 6 1 CPT-11+草酸铂 2 0 CPT-11+奈达铂 1 0 CPT-11+丝裂霉素 1 0 |
表-5 CPT-11累积剂量与延迟性腹泻发生的关系
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患者数（人） CPT-11累积剂量 （mg） 腹泻发生次数（次） |
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6 200 0 1 320 0 7 400 7 2 600 1 5 800 3 3 1000 2 1 2800 0 |
表-6 恶心呕吐发生率（例）
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恶心呕吐程度 疗前 疗后 |
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0 75 69 I 0 5 II 0 1 III 0 0 IV 0 0 |
表-7 WBC减少发生率（次）
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血液毒性程度 疗前 疗后 |
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0 75 55 I 0 12 II 0 5 III 0 2 IV 0 1 |
3、讨论
CPT-11的主要不良反应是骨髓抑制和延迟性腹泻，尤其是肠毒性，影响化疗进程和生存质量。有报道CPT-11的延迟性腹泻III、IV度发生率为42.9%，甚至出现致死性腹泻[2]。对此有效防治CPT-11的腹泻不良反应，是国内外共同关心的研究课题之一。目前认为其发生机制主要是在肝羧基脂酶作用下，CPT-11转化为活性代谢产物SN-38,SN-38随胆汁排泄至肠腔，重吸收时引起了肠粘膜上皮细胞损伤。目前临床上应用较多的是在腹泻症状出现后使用易蒙停对症处理。日本研究者从寻找新的肠道菌丛酶抑制剂入手，采用半夏泻心汤取得了一定效果[3]，研究者认为其中的黄芩苷对细菌β葡萄糖醛酸酶具有抑制作用。
半夏泻心汤载于《伤寒论》和《金匮要略》，《金匮 呕吐下利病脉证治》云：“呕而肠鸣，心下痞者，半夏泻心汤主之。”该方寒热并用、辛开苦降，功能和胃降逆、开结除痞、补气和中，有报道其[4]对肠运动功能具有双相调节作用，能使异常的肠运动趋复正常。我们根据临床辨证分型分析，对半夏泻心汤进行加减，制成加味半夏泻心汤，化疗前1天开始使用，连用5天。从本文结果可以看出，加味半夏泻心汤预防治疗后无1例II度以上腹泻发生，提示其具有预防CPT-11延迟性腹泻发生的作用。在运用CPT-11联合CF+5-FU方案时延迟性腹泻发生率较高，可能与5-FU也可能导致腹泻有关，因此与5-FU联用更要注意腹泻的发生。随着CPT-11累积剂量增加时，延迟性腹泻发生率未随之增高，其中有1例患者接受伊立替康化疗14次（累积剂量为2800mg），均未有延迟性腹泻，提示CPT-11的不良反应-延迟性腹泻的发生与患者的个体差异有着密切关系，与选择联合其他化疗药物有一定关系，而与其累积剂量增加无明显关系。
在化疗当日使用恩丹西酮配合加味半夏泻心汤，恶心发生率为8.00%，较常规报道有所下降,并且程度较轻, 提示其具有预防恶心呕吐的作用。
据文献报道[5]， CPT-11的II度以上WBC减少发生率为71.4%。本研究结果显示，WBC减少发生率26.67%，其中II度以上WBC减少发生率为10.67%。说明预防性应用加味半夏泻心汤后，WBC减少发生率和程度都有所明显减轻。提示其具有减轻CPT-11血液毒性的可能。
总之，本研究初步证明，预防性使用加味半夏泻心汤可以预防CPT-11迟发性腹泻的发生，减轻血液毒性，提高化疗的依从性。目前，我们应用加味半夏泻心汤预防CPT-11延迟性腹泻的研究仍在进行，本次临床观察例数有限，随着研究的深入进行，我们将继续探索加味半夏泻心汤预防CPT-11延迟性腹泻的机制，如患者易致腹泻个体因素，具体药物服用时间长短，联合有消化道反应的化疗药物应如何避免腹泻的发生等，因此，在此基础上，并可进一步做多中心随机观察的必要。
参考文献
[1]Limonti A,Gelibter A,Pavese I,et al.New approaches to prevent intestinal toxicity of irinotecan-based regimens.Cancer Treat Rev，2004,30(6):555-562.
[2]张频，冯奉仪，等.开普拓治疗中国人晚期大肠癌初步结果.实用癌症杂志，2000，15（4）：423-425
[3] Mon K,Kondo T, Kamiyama Y,et al.Preventive effect of Kampo medicine (Hange shashito)against irintecan-induced diarrhea in advanced non-small-cell lung cancer.Cancer Chemother Pharmacol,2003,51(5):403-406
[4]承云鹰，李爱民，崔世高.半夏泻心汤调节小鼠小肠运动功能的实验研究.
湖北中医学院学报, 1999,1（1）：22-24
[5]RougierP,Custsem EV,Bajetta E,et al:Randomized trial of irinotecan versus fluorouracol by continuous infusion after fluorouracilin patients with metastatic colorectal cancer.Lancet 1998,352:1407-1412