晚期非小细胞肺癌个体化治疗策略及中医药治疗探讨
芜湖市中医院
查名宝
一、概述
流行病学调查1：据世界卫生组织（WHO）的统计，2002年全球肺癌新发病例1332132例，占全部新发癌症病例总数的12.4％，居第一位。我国卫生部2008年4月29日公布的第三次全国死因调查主要结果显示：过去30年我国肺癌死亡率上升了46.5％，目前肺癌已经取代肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因，占恶性肿瘤死亡的22.7％
流行病学调查2：
肺癌常分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中后者约占80％，且后者在诊断时Ⅰ期占25％，Ⅱ期占7％，Ⅲ期占32％，Ⅳ期占36％，5年生存期分别为46.9％、26.1％、8.4％和1.6％
二、晚期非小细胞肺癌内科治疗的现状
1、化疗 二十世纪五十年代，铂类联合三代新药对生存期的延长使得化疗成为晚期非小细胞肺癌治疗的主角。
2、分子靶向治疗 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、 EGFR单抗－西妥昔单抗、血管内皮生长因子受体单抗（VEGFR）、血管内皮抑素（恩度）等。
3、化疗联合靶向治疗
肺癌化疗联合靶向治疗综合了化学和生物学抗癌治疗，以求提高疗效，这些结果说明了化疗和靶向药物联合有增效和可行的特点，是肺癌多学科治疗的新趋势和探讨方向。
◆化疗与单抗类药物的联合应用
二类单抗类药物均为抗血管生成药物，它起到的作用不仅是直接或间接阻断肿瘤新生血管形成，主要是通过下调VEGF促使肿瘤血管正常化，肿瘤新生的血管不论形态、局部微环境、细胞增殖和功能状况等均有不同抗正常血管，这些改变导致肿瘤细胞乏氧、酸中毒以致减少化疗、放疗的效果，血管正常化可以改善肿瘤内药物通透性和抗癌药物疗效。
◆化疗与TKI的序贯治疗
由于化疗主要是杀灭增殖的肿瘤细胞与TKI以抑制肿瘤增殖的作用机制不同，不主张化疗与TKI联合应用，根据化疗与TKI作用细胞周期的不同，序贯治疗的研究正成为热点。
三、非小细胞肺癌的个体化治疗
联合铂类方案治疗非小细胞肺癌进入一个平台期，成为肺癌内科治疗的一个进入二十一世纪以来，随着基因组学和蛋白质组学的发展，特别是分子靶向治疗开启了“个体化”治疗的大门，个体化治疗是突破肺癌内科治疗“瓶颈”的关键所在。
（1） “个体化”化疗
近几年对细胞质耐药因子如ERCC-1、RRM-1、BRCA-1、B-tubulin及TS的研究可能是实现个体化化疗的契机。
1、切除修复交叉互补基因（ ERCC-1 ）基础实验证实核苷酸切除修复是重要的DNA损伤修复途径，而其中的ERCC1则参与了铂类药物所造成的DNA损伤修复，所以患者对铂类耐药与否可以与ERCC1的高低表达有关。
2、核苷酸还原酶调节因子（ RRM-1 ）核苷酸还原酶调节因子（ RRM-1 ）是近年来发现的一个有助于指导临床是否选择吉西他滨化疗的分子标志物，基础研究表明是核苷酸还原酶中唯有的影响吉西他滨疗效的成分。
3、乳腺癌敏感蛋白Ⅰ型 （ BRCA-1 ）
BRCA-1作为DNA损伤修复基因在乳腺癌及卵巢癌中研究较多，其基因突变可能预示着对以DNA为靶点的化疗药敏感，而其高表达则可能提示对这些药物耐药。
4、B-微管蛋白（ B-tubulin ）
在肿瘤细胞增殖中，微丝微管的聚合和解聚在有丝分裂中起着重要的作用，而具有抗微管作用的长春瑞滨和紫杉醇是术后辅化和晚期姑息治疗中的重要药物，基础研究表明B-tubulin高表达或基因突变与抗微管药物耐药有关。
5、胸苷酸合成酶（TS）
临床前研究显示TS的高活性可能会影响以其为靶点的化疗药物的疗效；研究发现腺癌中TS的表达明显低于其在鳞癌中的表达，在细胞系中，TS表达在腺癌中最低、鳞癌次之、而小细胞肺癌最高。
⑵ “个体化”靶向治疗
自从2002年全球首个靶向药物易瑞沙上市后，靶向药物正式登上了肺癌治疗的历史舞台。目前研究较多的是EGFR抑制剂，其代表性药物包括EGFR 酪氨酸激酶抑制剂和抗EGFR的单克隆抗体。
▲ EGFR酪氨酸激酶抑制剂的预测指标
做为TKI的代表性药物有吉非替尼和厄罗替尼，是近年来肺癌靶向治疗中最受瞩目的药物。然而临床研究发现仅40％左右的患者从中获益，并不优于标准的化疗，这使得靶向治疗陷入“靶而非靶”的境地，最近一些研究已经从以下几种途径去进行最佳治疗对象的选择：
1、临床预测因子; 如东方人似乎比西方人对吉非替尼有效，从而提出了“优势人群”的概念
2、EGFR蛋白表达、基因扩增和基因突变
3、原发性耐药和继发性耐药
▲抗EGFR的单克隆抗体的预测指标
理论上来说，EGFR表达量越大，C225的效果可能越好，目前针对EGFR表达量的检测有蛋白水平的IHC和基因水平的FISH法
四、肺癌中医药治疗探讨
⑴ 中医药抗癌理论的探索和研究：
▲阴阳理论 中医以阴阳理论为核心的医学，认为万物使于阴阳，阴阳和谐、身体健康；阴阳失和、身体健康；阴阳失和、百病乃生；阴平阳秘、精神乃治；阴阳概念贯穿于中医的理、法、方、药和治疗的全过程，“善辨者，察色按脉先别阴阳”、“治病必求于本，本于阴阳”阴阳学说是中医治癌的核心理论
▲辨证论治
长期以来，辨证论治一直主导中医临床治疗和研究，被认为是中医的基本特点，辨证论治即将望、闻、问、切四诊收集到的资料、症状和体征，通过分析、综合，辨清疾病的原因、性质、部位、以及邪正之间的关系，概括、判定为某种性质的“证”，以探索疾病的本质，从而得出结论，并在此基础上确定治疗原则与具体治法
▲病机治疗
病机包括： 病人基本病机
病病机
证候病机
▲治未病
古籍中有许多关于中医“治未病”的记载，中医“治未病”的根本原则在于道法自然、和谐阴阳，通过预先采取措施，防止疾病的发生与发展，未病先防、既病防变。在肿瘤防治中，重视疾病的传变规律，“先安未受邪之地”尤其重要痰毒瘀结是肿瘤转移的关键，流窜经络、脏腑是其特点
▲天人相应（合一）
人与天地相应，是中医学治疗疾病的指导思想，中医认为人与天地、社会相应，强调天道、人道的合一；《内经》曰：“人与天地相应也”
▲中医药利用现代医学手段的研究
中医药治疗肿瘤作用主要表现为改善临床症状，提高生存质量，防止复发转移、延长生存期，与放化疗配合增效减毒。其作用机理包括：抑制肿瘤血管生成（如人参皂甙Rg3、康莱特等）；诱导肿瘤细胞凋亡（如榄香烯、姜黄素等）；抑制端粒酶活性（如苦参碱、莪术油等）
⑵ 肺癌的中医临床施治探讨
★常见肺癌的辨证分型：
1、正气虚损 “正气不足,而后邪气踞之”,因此正气虚损,也是肺癌发生的重要内因。肺脾肾三脏之气虚均可导致肺气不足,阴虚内热或气阴两虚,外在邪毒得以趁虚而入,客邪留滞,气机不畅,血行淤滞,津液不布,聚津为痰,痰瘀交阻,日久形成积块,致发该病。
2、邪毒侵肺 肺癌属¡°肺积¡±证范畴,并与咳嗽、喘证、胸痛、肺痈、咯血、痨瘵等病证密切相关。古人有“血瘀而成癥”的理论。临床实践证明,肺癌患者均见有不同程度的舌黯、瘀斑、舌下静脉延伸扩张,其周围呈粟状增生以及其它“血瘀”征象和症状,故邪毒侵肺理论有着重要的意义
3、痰瘀阻肺 痰瘀阻肺是肺癌发生的一个重要病因病机，“痰热”常为晚期肺癌病理演变的一个阶段,多因痰瘀化热所致。痰瘀化热的直接原因,是由于癌块阻塞支气管,致使痰液引流不畅,出现继发感染的缘故。患者表现发热,口苦口干,咯痰黄白相兼或咯脓血痰,大便干结,舌苔黄厚腻,脉象弦滑或兼数
▼ 根据临床分期情况和病人体质状况，分辨正邪之势而治之
1、 肺癌的早期，瘀毒壅盛，正虚不显阶段，症状以正胜邪亦盛为主，治疗则以“急则治其标”而论，多以消瘀散结辨证施治
2、肺癌中期，虚实夹杂，邪正相争，以痰湿蕴肺为标实，肺脾两虚为本虚，治则攻补兼施，或攻少补多，主张以健脾燥湿，行气化痰为主
3、肺癌晚期，属本虚标实，机体虚象已露，以热毒炽盛为标实，肺阴亏虚为本虚，治则亦攻补同施，辨证论治，
▼治未病，可分为未病先防，对肺癌的高危人群及癌前病变加强中医药调理，知病传变，“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”
在肿瘤防治中，重视疾病的传变规律，“先安未受邪之地”尤其重要痰毒瘀结是肿瘤转移的关键，流窜经络、脏腑是其特点
★中成药治疗肺癌的探索
▲经典中成药 如张仲景研制的桃仁承气汤、大黄蜇虫丸、桂枝茯苓丸等著名活血化瘀方剂至今仍广泛用于肝癌、胃癌、子宫颈癌等病的治疗
▲治疗肿瘤的中药新药
抑制肿瘤中药
肿瘤辅助用药
针对肿瘤患者并发症的药物
▲各种证型肺癌选用合适的中成药
气滞血瘀 瘀阻肺络证
症见咳嗽不畅，咳痰不利，痰血黯红，舌紫黯，可有瘀点、瘀斑，舌底脉络曲张，苔薄，脉细涩，此证多见肺癌的早期，瘀毒壅盛，正虚不显阶段，症状以正胜邪亦盛为主，临床可选用得力生注射液或华蟾素注射液
脾失健运 痰湿蕴肺证
症见咳嗽声重，痰多易咯，痰质黏腻，痰白或黄白相兼，偶痰中带血，胸胁憋闷，胃脘痞满，纳差便溏，体倦少神，舌稍淡，苔白腻，边有齿痕，脉滑。此证多见肺癌中期，虚实夹杂，邪正相争，以痰湿蕴肺为标实，主张以健脾燥湿，行气化痰为主，临床可选用康莱特注射液
肺阴亏虚 热毒炽盛证
症见干咳，咳声短促，痰少黏稠，或痰中带血丝，甚则咯血不止，胸胁多隐痛或钝痛，骨蒸潮热，烦躁盗汗或热势壮盛，稽留不退，伴见声嘶喑哑，便秘，舌红苔黄，脉细数。此证亦多见肺癌晚期，属本虚标实，机体虚象已露，以热毒炽盛为标实，肺阴亏虚为本虚，临床上可选用由苦参和当归组成的复方苦参注射液（岩舒注射液）
▲抗癌中成药的发展趋势
1、发挥中医药特色，寻找合理的评价方法
2、增加辨证型中成药
3、借鉴化学药物研制的经验，进行中药有效部位的配伍
研究，为中药新药研究开辟新的途径
⑶ 中医药治疗肺癌中存在的问题
1、辨证分型的准确性
2、是否能开展大规模、多中心的循证医学研究
3、如何科学地确定治疗疗程
4、正确认识中药的毒性反应及预防毒性反应
